Nach einem Bericht des arznei-telegramms Anfang Juli weist nun auch die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft auf mögliche Leberschädigungen durch das Heilpflanzen-Präparat Umckaloabo® hin. Der Hersteller verteidigt sich: Nach gegenwärtiger Datenlage sei nicht eindeutig von einem Kausalzusammenhang auszugehen.
Insgesamt wurden im deutschen Spontanmeldesystem nach Angaben der Arzneimittelkommission (AkdÄ) 145 Verdachtsberichte unerwünschter Arzneimittelwirkungen von Umckaloabo® erfasst. Am häufigsten gemeldet wurden demnach Hautausschlag, Juckreiz und Überempfindlichkeit.
Zu den unerwünschten Effekten an der Leber existieren 19 Berichte. Neben Meldungen über Erhöhungen der Transaminasen, die in der Produktinformation als gelegentlich auftretende Nebenwirkungen (bei ein bis zehn Behandelten von 1000) beschrieben sind, werden insgesamt 10 Fälle von Hepatitiden berichtet, von denen einer schon im Jahr 2006 publiziert worden war.
Das arznei-telegramm nahm den Fall einer 30-jährigen Frau mit stark erhöhten Billirubin- und Leberenzymwerten (GTP, GOT) nach Einnahme von Umckaloabo® (und anderen Medikamenten wie Ibuprofen 800, Methyldopa, Pantoprazol, Enalapril) zum Anlass, von der Einnahme generell abzuraten (a-t 2011; 42: 63).
Aktuell bezieht sich die AkdÄ in seiner Stellungnahme auf den Fall eines 40-jährigen Mannes ohne Vorerkrankungen und Dauermedikation. Er war zwei Wochen nach Einnahme des Phytotherapeutikums in stationäre Behandlung aufgenommen worden. Es wurden bei ihm deutlich angestiegene Leberenzymwerte (ALT, AST, GGT AP) und Bilirubinwerte festgestellt ohne Hinweis auf eine virale Hepatitis (DÄ 2011; 108(30): A1651).
Aus Sicht der AkdÄ sprechen die gemeldeten Fälle dafür, dass Umckaloabo® außer für Transaminasenerhöhungen sehr selten auch Ursache für eine Hepatitis (Leberentzündung) sein kann.
Der Fachausschuss empfahl deshalb, dass Patienten auf potenziell bedrohliche unerwünschte Wirkungen wie Überempfindlichkeitsreaktionen und Leberreaktionen hingewiesen und nach dem Vorliegen von Kontraindikationen für die Einnahme befragt werden sollen.
Zu den Kontraindikationen gehören erhöhte Blutungsneigung, Einnahme gerinnungshemmender Medikamente sowie schwere Lebererkrankungen und Nierenerkrankungen.
Auch die deutsche Apothekerschaft reagierte und wies darauf hin, dass Leberschäden anfänglich keine eindeutigen Symptome zeigen.
“Deshalb sollten Patienten verstärkt auf Hautausschlag, Juckreiz oder unspezifische Schmerzen im oberen Bauch achten und mit dem Arzt oder Apotheker darüber sprechen,” empfiehlt Professor Dr. Martin Schulz, Vorsitzender der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK). “Der Zusammenhang mit einem Arzneimittel muss nicht gesichert sein, der Verdacht reicht aus.“
Umckaloabo-Hersteller Spitzner wehrt sich
Der Hersteller des Präparats Umckaloabo®, die Firma Spitzner, wehr sich und hält fest, dass er seine Pflicht als pharmazeutischer Poduzent sehr ernst nehme und jeden eingehenden Fall unabhängig von seiner Quelle sehr sorgfältig behandle.
Leider sei jedoch die Dokumentation der Fälle allzu oft lückenhaft. “Häufig fehlen wichtige Daten, die zur Beurteilung eines Falles dringend erforderlich sind, insbesondere zur Diagnostik, zur Begleitmedikation und zu Begleiterkrankungen”.
Weiter hält Spitzner fest: “Trotz aller unserer Bemühungen bleiben viele Fakten, die zur regelrechten Bewertung solcher Fälle erforderlich sind, unberichtet, sodass die Beurteilung des Kausalzusammenhangs offen bleiben muss.”
Speziell bei Fällen, die das Organsystem Leber betreffen, müssten zur Beurteilung eines Kausalzusammenhangs besonders viele Faktoren bekannt sein, damit eingeschätzt werden könne, ob der Fall auf eine Entzündung hinweise und auf welche Art von Entzündung.
Ad-hoc-Beurteilungen führten deshalb gerade bei pflanzlichen Präparaten als natürlichen Vielstoffgemischen zu Vorverurteilungen auf unzureichender Grundlage.
Auch im jüngst von der AkdÄ zitierten Fall des 40-jährigen Mannes hätten wichtige Daten gefehlt, etwa zum Verlauf der Laborparameter, zum Ultraschall und zum Ausschluss anderer Erkrankungen wie Hepatitis E, Herpes-Zoster-Infektion, Schilddrüsenerkrankungen.
Weil es bislang in der Fachwelt kein einhelliges Bewertungssystem gebe, sei es plausibel, dass Beurteilungen unterschiedlich ausfallen.
Aus der Perspektive von Spitzner sei nach der bisherigen Datenlage – sowohl der geschilderten Fälle als auch von 10.000 Studienteilnehmern – jedoch keine abschließende Kausalitätsbewertung möglich.
Darüber hinaus müsse berücksichtigt werden – wie Studien aus den USA und Deutschland zeigten -, dass zwischen sieben und elf Prozent der Bevölkerung erhöhte Leberwerte als Ausdruck einer Leberzellschädigung hätten, ohne davon zu wissen (“Zufallsbefunde”).
Das bedeute für die Häufigkeitsangaben von Leberwerterhöhungen, dass diese im Sinne eines Grundrauschens in der Bevölkerung “häufig” bis “sehr häufig” vorkommen, hält Spitzner fest.
Mit der für Umckaloabo® anhand der Daten des Spontanmeldesystems errechneten Wahrscheinlichkeit für Leberzellschäden liege man deutlich unterhalb dieses Grundrauschens, erklärt der Umckaloabo-Hersteller.
Da man jedoch diese Möglichkeit andererseits auch nicht völlig ausschließen könne, werde gegenwärtig die Fach- und Gebrauchsinformation eigenverantwortlich angepasst.
Spitzner beharrt jedoch weiter darauf, “dass Umckaloabo® ein gut verträgliches und sicheres Arzneimittel ist, was auch durch die umfangreichen präklinischen Untersuchungen zur Toxikologie und Sicherheitspharmakologie gestützt wird.”
Quellen:
http://www.aerztezeitung.de/medizin/krankheiten/infektionskrankheiten/erkaeltungskrankheiten/article/664709/umckaloabo-wegen-moeglicher-leberschaeden-beschuss.html?sh=3&h=354933868
http://www.arznei-telegramm.de/html/sonder/1107063_02.html
http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/Bekanntgaben/Archiv/2011/201107291.pdf
Kommentar & Ergänzung:
Ich habe schon in einem anderen Beitrag zur gegenwärtigen Umckaloabo-Debatte darzulegen versucht, dass die Beurteilung solcher Fälle ausgesprochen schwierig ist.
Siehe:
Leberschäden durch Umckaloabo?
(im Kommentar an Schluss des Beitrages)
Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen Umckaloabo und den berichteten Leberschäden ist immer noch alles andere als belegt.
Siehe „Post-hoc-ergo-propter-hoc-Fehlschluss“ im Text „Leberschäden durch Umckaloabo?“
Aber da Heilpflanzen-Präparate ebenso wie alle anderen wirksamen Arzneimittel unerwünschte Nebenwirkungen haben können, lässt sich ein Zusammenhang auch nicht absolut ausschliessen.
Nicht dramatisieren, aber wachsam bleiben, ist meiner Ansicht nach eine gute Devise.
Die gegenwärtigen Warnungen sollte man auch nicht – wie es in der Komplementärmedizin leider oft gemacht wird – als Verschwörung der bösen Pharmaindustrie gegen die Naturheilkunde aufbauschen.
Zu ihrem Verständnis muss man aber folgendes wissen:
Die warnenden Instanzen gehen davon aus, dass die Wirksamkeit und damit der Nutzen von Umckaloabo-Präparaten nicht gesichert ist. Und bei einem als unwirksam eingeschätzen Arzneimittel reicht schon der Verdacht auf eine erhebliche Nebenwirkung für eine Warnung und schliesslich für eine negative Beurteilung.
Zu erwähnen wäre auch, dass es sehr viele Medikamente gibt, die Leberschäden verursachen können, und die deswegen kaum in der Öffentlichkeit in der Kritik stehen.
Dieses Ungleichgewicht an kritischer Aufmerksamkeit lässt sich allenfalls noch dadurch rechtfertigen, dass eine Leberschädigung bei Heilpflanzen-Präparaten von vielen Leuten wohl eher weniger erwartet wird, und auch dadurch, dass es sich um ein frei verkäufliches Präparat handelt. Diese Faktoren lassen eine öffentliche Warnung möglicherweise nötiger erscheinen.
Informationen über Leberschäden durch Medikamente
Leichte Schädigungen der Leber durch Medikamente kommen häufiger vor als man denkt. Schwere Schäden sind zwar selten, jedoch potenziell lebensbedrohlich.
Zum Thema Leberschäden durch Medikamente hier ein paar informative Zitate aus der Fachliteratur:
„Jede zehnte unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) betrifft die Leber. Überraschend ist das nicht, wenn man bedenkt, dass jeder peroral eingenommene Arzneistoff zuerst die Leber passiert, bevor er in den systemischen Kreislauf gelangt. Andererseits sind schwere Leberschäden sehr selten, sonst wäre der breite Einsatz von Medikamenten nicht möglich. Dennoch stellen Arzneimittel-induzierte Leberschäden einen der häufigsten Gründe für ein akutes Leberversagen dar, das bei mehr als 75 Prozent der Patienten trotz Behandlung tödlich endet und somit die häufigste Medikamenten-induzierte Todesursache darstellt.“
Wie kommen Leberschäden durch Medikamente zustande?
„Der Organismus hat zwei Systeme entwickelt, um sich vor Fremdem zu schützen: das Zytochrom-P450-System (CYP450) und das Immunsystem. In der Regel erfüllen beide Systeme ihre Aufgabe gut, manchmal sind sie aber auch für toxische Effekte von Arzneimitteln verantwortlich.
Beim Arzneistoffmetabolismus durch das CYP450-System können reaktive Zwischenprodukte entstehen (reaktive Metabolite, ROS, freie Radikale), die Ionenpumpen, Transporter, ungesättigte Lipide, Proteine und DNA attackieren. Solche Zwischenprodukte entstehen recht häufig, werden aber durch körpereigene Schutzmechanismen in der Regel entgiftet, bevor die Zellen zu Schaden kommen. Erst wenn die körpereigenen Schutzmechanismen überfordert werden, kommt es zu toxischen Auswirkungen…….
Die toxischen Effekte von Arzneimitteln können auch über das Immunsystem vermittelt werden. Reaktive Metaboliten, die an Proteine binden, können das Immunsystem gegen körpereigene Strukturen aktivieren und so zur Abwehrreaktion und zum Zelluntergang führen.“
„Unabhängig davon, ob der Leberschaden metabolisch oder immunologisch verursacht ist, kommt es zur Freisetzung von Leberenzymen in den Blutkreislauf. Am Anfang jeder Abklärung steht deshalb die Untersuchung der »Leberwerte«. Anhand derer lässt sich der Leberschaden bestätigen, im Verlauf beobachten und laborchemisch in drei Grundformen einteilen: hepatozellulärer Schaden (Zytolyse der Hepatozyten), Cholestase (Zerstörung der Strukturen des Gallentransports mit erhöhtem Bilirubin und Gelbsucht) sowie die gemischte Form.“
Beispiele für potenziell lebertoxische Arzneistoffe:
Hepatozellulärer Leberschaden:
Acarbose, Acetylsalicylsäure, Allopurinol, Bupropion, Diclofenac, Fluoxetin, Isoniazid, Ketoconazol, Lisinopril, Losartan, Nefazodon, Nevirapin, Paracetamol, Paroxetin, Pyrazinamid, Rifampicin, Risperidon, Ritonavir, Sertralin, Statine, Tetracycline, Trazodon, Trovafloxacin, Valproinsäure .
Cholestatischer Leberschaden:
Amoxicillin/Clavulansäure, anabole Steroide, Azathioprin, Chlorpromazin, Clopidogrel, Cytarabin, Erythromycin, Fosinopril, Irbesartan, Phenothiazine, Estrogen, Sulindac, Terbinafin, trizyklische Antidepressiva.
Gemischte Form:
Amitriptylin, Azathioprin, Captopril, Carbamazepin, Clindamycin, Cyproheptadin, Enalapril, Flutamid, Ibuprofen, Nitrofurantoin, Phenobarbital, Phenytoin, Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Verapamil.
Hinweise auf Leberschäden sind meist unspezifisch
„Die Symptome sind zumindest in ihren frühen Stadien unspezifisch: Oberbauch- und Verdauungsbeschwerden, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, eventuell auch Fieber und Ausschläge sowie Gelbsucht (Ikterus) bei fortgeschrittener Cholestase. Daher können sie leicht übersehen oder anderen Ursachen zugeschrieben werden. Umso wichtiger ist es, bei diesen Beschwerden immer auch an die Möglichkeit eines Medikamenten-induzierten Leberschadens zu denken.
Tatsächlich führt die Mehrzahl der Arzneistoffe nur sehr unregelmäßig und längst nicht bei allen Patienten zu Leberschäden.
Typischerweise entstehen Leberschäden auch bei therapeutischer Dosierung und sind nicht vorhersehbar. Sie betreffen nur Personen mit spezifischer Empfindlichkeit gegenüber bestimmten Substanzen. Als Mechanismus werden Hypersensitivität (Beginn nach Wochen) oder abnorme Verstoffwechselung durch genetische oder umweltbedingte Einflüsse (Beginn nach Tagen) angenommen, wobei die genaue Ursache nur in Einzelfällen geklärt ist. Diese unvorhersehbare Form der Leberschädigung mit weitgehend unbekanntem Mechanismus wird auch »idiosynkratisch« genannt. Die histologischen Leberveränderungen sind variabel, oft aber typisch für eine bestimmte Substanz. Der Verlauf ist häufig fatal, falls der Arzneistoff weiter eingenommen wird, nachdem die Reaktion begonnen hat.“
„Im Gegensatz zu den idiosynkratischen Reaktionen treten die vorhersehbaren Leberschäden durch direkte chemische Reaktion in den Leberzellen auf. Sie sind dosisabhängig, reproduzierbar und meistens aus Toxizitätsstudien bei Tieren oder aus klinischen Studien bekannt. Sehr gut untersucht ist die dosisabhängige Hepatotoxizität von Paracetamol.“
„Manche Medikamente führen fast obligatorisch zu einem meist vorübergehenden Anstieg der Leberenzyme, ohne dass die Organschädigung zu einem klinisch relevanten Ausmaß fortschreitet. Typische Beispiele sind Statine, Clozapin und Isotretinoin. Obwohl auch diese Medikamente in Ausnahmefällen schwere Leberschäden hervorrufen können, bleibt es in aller Regel bei einem Anstieg der Leberenzyme um das Zwei- bis Dreifache der oberen Norm. Die Gründe hierfür sind nicht bekannt.“
„Bei Arzneistoffen, die nur sehr selten zu Leberschäden führen, dürfte das regelmäßige Monitoring der Leberenzyme…..nicht kosteneffektiv sein. Viel wichtiger ist es, auf die ersten Symptome einer Schädigung (Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Verdauungsbeschwerden und eventuell Hautveränderungen und Juckreiz) mit einer Bestimmung der Enzymwerte zu reagieren. Das setzt allerdings voraus, dass dem Patienten diese Vorboten einer Leberschädigung vom Arzt und in der Apotheke erklärt werden.“
„Auch pflanzliche Arzneistoffe werden über die Leber metabolisiert und können so zu metabolisch oder immunologisch bedingten toxischen Schäden führen.“
Die Diagnose medikamentenbedingter Leberschäden ist schwierig
„Zurzeit gelten etwa 1000 Arzneistoffe als lebertoxisch, vermutlich entspricht diese Zahl nur der Spitze des Eisbergs. Theoretisch kann so gut wie jedes Medikament einen Leberschaden verursachen.
Toxische Leberschäden können jede Erkrankung dieses Organs imitieren. Die Symptome eines medikamentös-toxischen Leberschadens unterscheiden sich daher nicht von denen bei Lebererkrankungen anderer Genese. Erschwerend kommt hinzu, dass die Symptome sehr allgemein und unspezifisch sind: Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Oberbauchbeschwerden, Verdauungsstörungen und allenfalls Juckreiz und Ikterus, die auf eine Cholestase hinweisen. Beginnende Schäden werden daher oft übersehen.
Da sich aber die Prognose mit zunehmender Exposition verschlechtert, muss bei jeder Leberfunktionsstörung an die Möglichkeit einer hepatotoxischen Nebenwirkung gedacht werden. Hierfür ist eine sorgfältige und möglichst vollständige Anamnese notwendig, die alle Medikamente, pflanzlichen Heilmittel, Tees, Vitamine, Partydrogen und andere potenzielle Toxine einschließt. Die Angaben der Patienten sind diesbezüglich in der Regel unvollständig. Vor allem Medikamente aus der Naturheilkunde oder dem Internet werden oft nicht genannt. Parallel dazu müssen andere Ursachen für die Lebererkrankung ausgeschlossen werden; dies könnten unter anderem eine virale Hepatitis, Autoimmunhepatitis, Alkoholabusus und andere Noxen, Herzinsuffizienz, extrahepatische cholestatische Leberleiden (Gallenstein) sein.
Bei der Beurteilung der Wahrscheinlichkeit für eine Medikamentenreaktion spielt auch die Latenzzeit zwischen Einnahme des Medikaments und Auftreten des Leberschadens eine Rolle. Sie kann Tage bis Wochen oder Monate betragen. Obwohl die zuletzt eingenommenen Medikamente vorrangig als Ursache in Verdacht geraten, können auch seit längerer Zeit eingenommene Medikamente dafür verantwortlich sein. Ebenso dürfen Arzneimittel, die vor einiger Zeit abgesetzt wurden, nicht außer Acht gelassen werden.“
„Letztendlich bleibt die Diagnose aber eine Ausschlussdiagnose, die selten bestätigt werden kann, da ein (absichtlicher) Rechallenge gefährlich und unverantwortlich wäre. Wenn sich die Leberenzyme nach Absetzen der verdächtigen Medikamente erholen (relativ rasch nach hepatozellulärer Reaktion, langsamer nach Cholestase), ist dies auch eine gewisse Bestätigung (Dechallenge).“
Rechallenge würde also heissen: Das Arzneimittel – hier also Umckaloabo – wird nach dem Absetzen und der Erholung der Leber erneut verabreicht. Verschlechtert sich der Zustand der Leber erneut, ist ein Zusammenhang mit dem Arzneimittel bestätigt. Es liegt auf der Hand, dass diese Art der „Beweisführung“ nicht zu verantworten ist.
Quelle der Zitate und der Beispiele potenziell lebertoxischer Arzneistoffe:
http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=30764
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Martin Koradi, Dozent für Phytotherapie / Pflanzenheilkunde
Winterthur / Kanton Zürich / Schweiz
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